II CONCURSO DE ARTÍCULOS DE DIVULGACIÓN CIENTÍFICA DE LA UNIVERSIDAD DE BURGOS.
Con la colaboración de la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología – Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades

 

Autor: Gustavo Adolfo Espino Ordóñez . Profesor del Área de Química Inorgánica. Facultad de Ciencias. Universidad de Burgos.


Resumen: En este artículo se ofrece una perspectiva sobre el cáncer, se describen los procesos que dan origen a la enfermedad y se discute el potencial de la terapia fotodinámica, como una solución terapéutica eficiente y selectiva en la lucha contra algunos tipos de cáncer.

El cáncer es un conjunto de enfermedades potencialmente mortales, cuyo origen común está en la transformación de células sanas en células malignas como resultado de mutaciones genéticas, de tal forma que las células malignas adquieren la facultad de dividirse de forma incontrolada, de formar tumores y de migrar a otros órganos para extenderse por todo el cuerpo (metástasis). Estos tumores suelen invadir los órganos donde se  desarrollan, consumiendo el oxígeno, los nutrientes y la energía necesarios para su normal funcionamiento, lo cual desencadena fallos severos en los mismos.

Las alteraciones genéticas responsables de la aparición del cáncer son aquellas que afectan a los dos tipos de genes que regulan la división celular y el crecimiento de los tejidos:

  1. Mutaciones que causan una sobreexpresión o una sobre-activación de los protooncogenes que son aquellos que codifican la síntesis de las proteínas que activan/regulan la multiplicación de las células Dicha mutación los convierte en oncogenes1.
  2. Mutaciones que provocan la desactivación o pérdida parcial de la función de los genes supresores de tumores o antioncogenes que son aquellos que codifican la síntesis de las proteínas que controlan o limitan la división celular excesiva en las células sanas, promueven la autodestrucción de las células defectuosas (apoptosis) y evitan la migración de las células malignas2.

Las mutaciones genéticas son provocadas por fenómenos capaces de modificar químicamente el ADN. Las causas más comunes de mutación genética son: 3

  • Exposición a dosis de radiactividad elevadas y/o
  • Exposición a agentes químicos carcinogénicos.
  • Procesos infecciosos de tipo bacteriano o vírico (oncovirus).
  • Acumulación de errores en los procesos normales de replicación y reparación del

Por otro lado, es bien sabido que el cáncer tiene una gran incidencia en las sociedades modernas. En 2012, según la Agencia Internacional para la Investigación sobre  el  Cáncer (IARC), se diagnosticaron 14,1 millones de nuevos casos de cáncer en el mundo, y se produjeron 8,2 millones de muertes4.

Afortunadamente, en la actualidad existen múltiples opciones terapéuticas para el tratamiento de estas dolencias y la esperanza de vida de las personas afectadas ha aumentado considerablemente. Una de las estrategias más comunes en la lucha contra el cáncer es la quimioterapia. La quimioterapia recurre al uso de drogas con capacidad de destruir las células malignas o inhibir su replicación para combatir la enfermedad. Ahora bien, esta estrategia presenta dos limitaciones:

  • Efectos secundarios: La mayoría de los fármacos anticancerígenos tienen efectos secundarios indeseables, ya que en general se trata de drogas muy agresivas, con una elevada actividad citotóxica y con una acción muy poco selectiva, de modo que también pueden dañar a las células sanas.
  • Resistencia intrínseca o adquirida de algunos tipos de cáncer frente a determinados fármacos. Algunos tipos de cáncer son resistentes a los fármacos anticancerígenos, o bien se hacen resistentes a determinadas drogas después de un primer tratamiento exitoso y de una recaída o recidiva Esto se debe al desarrollo de mecanismos de defensa por parte de las células cancerígenas, mediante los cuales son capaces de neutralizar o eliminar los fármacos quimioterapéuticos.

En este contexto, y con el doble objetivo de soslayar los efectos secundarios y de superar la resistencia de algunos tipos de cáncer a la quimioterapia convencional, se están ensayando estrategias que, por un lado, permitan obtener una actividad farmacológica más selectiva sobre los tejidos cancerosos y que, por otro lado, permitan eludir los mecanismos de defensa de las células cancerígenas más resistentes a la quimioterapia. Una de estas estrategias es la Quimioterapia Fotodinámica (PDT). Se trata de una técnica basada en la administración al paciente de un fármaco idealmente inocuo o biológicamente inactivo, el cual es activado de forma específica en los tejidos cancerosos mediante  irradiación con luz visible. Esta metodología posibilita un control espacio-temporal de la acción farmacológica y se traduce en una reducción drástica de los efectos secundarios. El fármaco sólo actúa allí donde es activado por irradiación con luz visible y sólo durante el tiempo que dura el proceso de irradiación5.

La terapia fotodinámica con complejos de metales pesados implica la acción combinada de tres actores principales, cuyos efectos individuales carecen de toxicidad para las células, pero cuya acción combinada puede provocar la muerte celular de forma selectiva:

  1. Fotosensibilizador (PS), o fármaco fotosensible.
  2. La luz visible de un color o longitud de onda específicos.
  3. El oxígeno molecular de las células (O2).

El fármaco fotosensible desempeña el papel de un caballo de Troya o de un agente secreto. Este agente molecular encubierto es administrado, o “infiltrado”, en el organismo del paciente con la misión de alcanzar el interior de las células cancerosas inadvertido, para eludir los mecanismos de defensa de éstas últimas, mientras espera a ser activado para ejecutar su acción letal.

La luz se asemeja a una especie de mensaje codificado que solo es capaz de descifrar el agente molecular secreto. Ese mensaje contiene una orden cifrada que desencadena la acción nociva del fármaco sobre las células cancerosas.

Finalmente, el oxígeno es el arma mortífera utilizada coyunturalmente para lograr el objetivo final: lesionar las células cancerígenas y provocar su destrucción. En realidad, el oxígeno en su forma convencional (oxígeno triplete, 3O2) es inocuo y esencial para el normal desarrollo de las células, pero gracias a la acción combinada de la luz y el fármaco fotosensible puede convertirse en un agente extremadamente agresivo (oxígeno singlete, 1O2), capaz de dañar múltiples objetivos celulares y de comprometer la viabilidad de la propia célula.

La principal ventaja de este enfoque es que el oxígeno singlete solo actúa como arma mortífera, en aquellos tejidos donde el fármaco ha sido activado por irradiación con luz y durante el corto periodo de tiempo que dura la irradiación, de modo que se evitan efectos indeseables sobre las células sanas. Al mismo tiempo es un agente químico muy agresivo, capaz de degradar una amplia variedad de objetivos moleculares (ADN, proteínas, etc), lo que lo convierte en un arma infalible, frente a la cual los mecanismos de defensa celulares son insuficientes.

La secuencia de eventos que acontecen durante un procedimiento clínico de PDT es la siguiente:

Figura 1. Secuencia de eventos en el tratamiento de un tumor maligno mediante Terapia Fotodinámica (PDT).
Figura 1. Secuencia de eventos en el tratamiento de un tumor maligno mediante Terapia
Fotodinámica (PDT).

 

  • Se administra al paciente un fármaco fotosensible (PS) que se encuentra en su forma inocua y que tiende a concentrarse en las células cancerígenas.
  • Se irradia con luz visible el tejido canceroso para provocar la excitación del PS, que accede a un estado electrónico de mayor energía, estado excitado singlete (1PS*).
  • El PS excitado (1PS*) se relaja parcialmente hasta un estado excitado triplete (3PS*), mediante un proceso llamado “cruce entre sistemas” (Intersystem Crossing, ISC).
  • El 3PS*  interacciona  con  el  O2   celular  en  su  estado  fundamental  o  triplete (3O2), generando el radical aniónico superóxido,  O(mecanismo tipo I), o bien oxígeno singlete, 1O2 (mecanismo tipo II), que es una forma excitada y muy reactiva del O2 . Estas especies de oxígeno son muy reactivas (Reactive Oxygen Species, ROS) y pueden dañar biomoléculas fundamentales como el ADN y las proteínas mediante reacciones de oxidación, lo cual desencadena la muerte de las células cancerígenas de forma muy eficaz y selectiva mediante apoptosis o necrosis.
  • Finalmente, tiene lugar la regeneración de los tejidos dañados.

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Figura 2.1 Mecanismos de acción para la activación del fotosensibilizador y/o las especies citotóxicas.

Las proteínas se consideran como una de las principales dianas biomoleculares para las especies ROS debido a dos factores: (a) la abundancia y ubicuidad de las proteínas como componentes celulares y (b) la elevada reactividad de algunos aminoácidos frente a estos oxidantes.

Una de las familias de fotosensibilizadores que despiertan mayor interés actualmente para su aplicación en PDT son los complejos ciclometalados de Ir(III) (Fig. 3), ya que muestran una extraordinaria capacidad para generar 1O2.

Figura 3. Estructura del compuesto [IrIII (piq)(pybim)]Cl, [1], preparado en nuestro laboratorio.
La composición de imágenes de la Figura 4 ilustra el potencial del compuesto [1] para fotoactivar O2.

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Figura 4. Fotoactivación de O2 con el complejo [1].

En la imagen (A) se observa la fotoluminiscencia de 3 muestras del compuesto [1] en disolución de acetonitrilo, en ausencia de O2 (bajo N2). Las 3 muestras emiten luz roja al ser irradiadas con una lámpara de luz ultravioleta en la oscuridad. En las imágenes (B) y (C), las muestras (2) y (3) son expuestas al aire, de modo que se aprecia como la emisión de luz roja se va apagando a medida que el O2; se disuelve y difunde a través de las disoluciones. Este fenómeno es una prueba indirecta de la capacidad de [1] para activar O2. Finalmente, en (D) se demuestra que es posible encender de nuevo la emisión, burbujeando N2 a través de la muestra (3) para desplazar el O2. Este experimento demuestra que el proceso es reversible y que por lo tanto el fotosensibilizador puede ejercer una acción fotocatalítica.

 

Referencias bibliográficas

1) Cancer. https://en.wikipedia.org/wiki/Cancer, consultada el 23/06/2018.
2) Sherr CJ (January 2004). “Principles of tumor suppression”. Cell. 116 (2): 235–46. doi:10.1016/S0092-8674(03)01075-4.
3) World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. pp. Chapter 1.1. ISBN 9283204298. Archived from the original on 12 July 2017.
4) (a) http://www.iarc.fr/ (b) Cancer Facts and Figures 2013, American Cancer Society.
5) P. Agostinis, K. Berg, K. . Cengel, T. . Foster, A. . Girotti, S. . Gollnick, S. . Hahn, M. . Hamblin, A. Juzeniene, D. Kessel, et al., CA Cancer J Clin. 2011, 61, 250–281.
6) M. S. Baptista, J. Cadet, P. Di Mascio, A. A. Ghogare, A. Greer, M. R. Hamblin, C. Lorente, S. C. Nunez, M. S. Ribeiro, A. H. Thomas, et al., Photochem. Photobiol. 2017, 93, 912–919.